Nýir stofnar SARS-CoV-2 (vírusinn sem ber ábyrgð á COVID-19): Gæti nálgun „hlutleysandi mótefna“ verið svar við hraðri stökkbreytingu?

Nokkrir nýir stofnar af veira hafa komið fram síðan heimsfaraldurinn hófst. Tilkynnt var um ný afbrigði strax í febrúar 2020. Núverandi afbrigði sem hefur komið Bretlandi í kyrrstöðu fyrir þessi jól er sagt vera 70% smitandi. Í ljósi nýrra stofna, munu nokkur bóluefni sem verið er að þróa um allan heim enn vera nógu áhrifarík gegn nýju afbrigðunum líka? „Hlutleysandi mótefni“ nálgun sem miðar að veira virðist bjóða upp á vongóðan kost í þessu óvissuástandi sem nú ríkir. Staðan er sú að átta hlutleysandi mótefni gegn SARS-CoV-2 eru nú í klínískum rannsóknum, þar á meðal prófanir á „mótefnakokteilum“ sem miða að því að vinna bug á möguleikanum á veira þróa ónæmi fyrir einu hlutleysandi mótefni með því að safna sjálfkrafa stökkbreytingum.

The SARS-CoV-2 veira ábyrgur fyrir Covid-19 heimsfaraldur tilheyrir betacoronavirus ættkvíslinni í Coronaviridae fjölskyldunni veirur. Þetta veira hefur RNA erfðamengi með jákvætt skilningarvit, sem þýðir að einstrengja RNA virkar sem boðbera RNA á meðan það breytist beint í veiruprótein í hýsilnum. Erfðamengi SARS-CoV-2 kóðar fjögur byggingarprótein {spike (S), hjúp (E), himna (M) og nucleocapsid (N)} og 16 prótein sem ekki eru byggingarefni. Þó að byggingarpróteinin gegni hlutverki í viðtakaþekkingu á hýsilfrumunni, himnusamruna og síðari veiruinngöngu; próteinin sem ekki eru uppbyggjandi (NSP) gegna mikilvægu hlutverki í endurmyndunaraðgerðum eins og RNA fjölliðun með RNA-háða RNA pólýmerasa (RdRp, NSP12). 

Merkilegt, RNA veira pólýmerasar hafa ekki prófarkalestur núkleasavirkni, sem þýðir að ekkert kerfi er tiltækt til að athuga hvort villurnar eru við umritun eða afritun. Þess vegna, veirur af þessari fjölskyldu sýna mjög miklar breytingar eða stökkbreytingar. Þetta knýr erfðamengisbreytileika þeirra og þróun og veitir þeim þar með mikla aðlögunarhæfni og hjálpar þeim veira flýja ónæmi hýsilsins og þróa ónæmi gegn bóluefninu ^(1,2,3). Augljóslega hefur það alltaf verið eðli RNA veirur, þar á meðal kransæðaveiru til að gangast undir stökkbreytingar í erfðamengi sínu á mjög háum hraða allan tímann af ástæðum sem nefnd eru hér að ofan. Þessar afritunarvillur sem hjálpa veira sigrast á neikvæðum valþrýstingi, leiða til aðlögunar á veira. Til lengri tíma litið, meira villuhlutfall, meira aðlögun. Strax, Covid-19 er fyrsti skjalfesti faraldur kransæðaveiru í sögunni. Þetta er fimmti skjalfesti heimsfaraldurinn frá spænsku veikinni 1918; allir fyrri fjórir skjalfestu heimsfaraldirnar voru af völdum flensu veirur ⁽⁴⁾.  

Svo virðist sem kransæðaveirar manna hafa verið að byggja upp stökkbreytingar og aðlagast á síðustu 50 árum. Það hafa verið nokkrir farsóttir síðan 1966, þegar fyrsti faraldursþátturinn var skráður. Fyrsti banvæni maðurinn kórónuveirur faraldur var árið 2002 í Guangdong héraði, Kína sem orsakaðist af afbrigði SARS-CoV fylgt eftir með 2012 faraldri í Sádi-Arabíu með afbrigðinu MERS-CoV. Núverandi þáttur af völdum SARS-CoV-2 afbrigðis hófst í desember 2019 í Wuhan, Kína, og dreifðist í kjölfarið um allan heim og varð fyrsti kransæðaveirufaraldurinn sem leiddi til Covid-19 sjúkdómur. Nú eru nokkrar undirafbrigði dreifðar yfir mismunandi heimsálfur. SARS-CoV-2 hefur einnig sýnt smit milli tegunda milli manna og dýra og aftur til manna⁽⁵⁾.

Þróun bóluefnis gegn mönnum kransæðavírus byrjaði eftir 2002 faraldur. Nokkur bóluefni gegn SARS-CoV og MERS-CoV voru þróuð og gengust undir forklínískar rannsóknir en fáir fóru í rannsóknir á mönnum. Enginn þeirra fékk þó samþykki FDA ⁽⁶⁾. Þessi viðleitni kom að góðum notum við þróun bóluefnis gegn SARS-CoV-2 með notkun á fyrirliggjandi forklínískum gögnum, þar á meðal þeim sem tengjast bóluefnishönnun sem framkvæmd var við þróun bóluefnisframbjóðenda fyrir SARS-CoV og MERS-CoV ⁽⁷⁾. Á þessum tímapunkti eru nokkur bóluefni gegn SARS-CoV-2 á mjög langt stigi; fáir hafa þegar verið samþykktir sem EUA (Emergency Use Authorization). Um hálf milljón áhættufólks í Bretlandi hefur þegar fengið Pfizer's mRNA bóluefni. Og hér kemur skýrslan um nýlega uppkominn, mjög smitandi stofn (eða undirstofn) af SARS-CoV-2 í Bretlandi um jólin. Tímabundið nefnt VUI-202012/01 eða B117, þetta afbrigði hefur 17 stökkbreytingar þar á meðal eina í topppróteini. Meira smitandi þýðir ekki endilega að veira er orðið hættulegra fyrir menn. Auðvitað veltir maður því fyrir sér hvort þessi bóluefni muni enn vera nógu áhrifarík gegn nýju afbrigðunum líka. Því er haldið fram að ein stökkbreyting í toppnum ætti ekki að gera bóluefni (miðun á „gaddasvæði“) óvirkt en þar sem stökkbreytingarnar safnast upp með tímanum gæti þurft að fínstilla bóluefni til að mæta reki mótefnavaka. ^(8,9)

Mótefnaaðferð: endurnýjuð áhersla á hlutleysandi mótefni getur verið brýnt 

Það er í þessum bakgrunni sem „mótefnaaðferðin“ (sem felur í sér „hlutleysa mótefni gegn SARS-CoV-2 veira' og 'lækningamótefni gegn Covid-19-tengd ofurbólga') fær þýðingu. Hlutleysandi mótefni gegn SARS-CoV-2 veira og afbrigði þess geta þjónað sem „tilbúið til notkunar“ óvirkt ónæmistæki.  

The hlutleysandi mótefni miða á veirur beint í hýsilinn og getur veitt skjóta vörn sérstaklega gegn öllum nýlegum afbrigðum. Þessi leið hefur ekki sýnt miklar framfarir ennþá en hefur tilhneigingu til að takast á við vandamálið með mótefnavakastreymi og hugsanlegu misræmi bóluefna sem SARS-CoV-2 breytist hratt og er í þróun veira. Eins og þann 28. júlí 2020, átta hlutleysandi mótefni gegn SARS-CoV-2 veira (þ.e. LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 og SCTA01) voru í klínísku mati. Af þessum hlutleysandi mótefnum er LY-CoV555 einstofna mótefni (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 og CT-P59 eru önnur einstofna mótefni sem verið er að reyna sem hlutleysandi mótefni. Mótefnakokteilar geta sigrast á hugsanlegu ónæmi sem myndast gegn einu hlutleysandi mótefni, þess vegna eru kokteilar eins og REGN-COV2, AZD7442 og COVI-SHIELD einnig í klínískum rannsóknum. Hins vegar geta stofnar einnig smám saman þróað ónæmi fyrir kokteilum. Ennfremur getur verið hætta á mótefnaháðri aukningu (ADE) vegna mótefni sem bindast aðeins við veira og eru ófær um að hlutleysa þau og versna þar með framvindu sjúkdómsins ^(10,11). Það þarf samfellda nýsköpunarvinnu til að takast á við þessi mál. 

*** 

Tengd grein: COVID-19: „Hlutleysandi mótefni“ tilraunir hefjast í Bretlandi

***

Tilvísanir: 

1. Elena S og Sanjuán R., 2005. Aðlögunargildi hás stökkbreytingarhraða RNA Vírusar: Aðskilja orsakir frá afleiðingum. ASM Journal of Veirufræði. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A., og Ziuzia-Graczyk I., 2018. Tryggleiki DNA-afritunar — spurning um prófarkalestur. Núverandi erfðafræði. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., o.fl., 2020. Upprennandi SARS-CoV-2 stökkbreytingar heitir blettir innihalda nýtt RNA-háð-RNA pólýmerasa afbrigði. Journal of Translational Medicine bindi 18, Greinarnúmer: 179 (2020). Birt: 22. apríl 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. og Shih H., 2020. COVID-19: Fyrsti skjalfesti faraldur kransæðaveiru í sögunni. Lífeðlisfræðitímarit. 43. bindi, 4. tölublað, ágúst 2020, bls. 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., o.fl., 2020. Smit SARS-CoV-2 á minkabúum milli manna og minka og aftur til manna. Vísindi 10. nóvember 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., o.fl., 2020. Þróun bóluefnis gegn kransæðaveiru: frá SARS og MERS til COVID-19. Journal of Biomedical Science bindi 27, Greinarnúmer: 104 (2020). Birt: 20. desember 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. SARS-CoV-2 bóluefni í þróun. Náttúra bindi 586, bls.516–527(2020). Birt: 23. september 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., o.fl., 2020. Tilkoma svifafbrigða sem geta haft áhrif á þróun COVID-19 bóluefna og mótefnameðferð. Sýklar 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Fréttatilkynning. Covid-19: Nýtt afbrigði af kransæðaveiru er auðkennt í Bretlandi. Birt 16. desember 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., o.fl., 2020. Frjósamur hlutleysandi mótefnaleiðsla færir von um að sigra SARS-Cov-2. Stefna í lyfjafræði. 41. bindi, 11. tölublað, nóvember 2020, bls. 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 hlutleysandi einstofna mótefni: klínísk leiðsla. mAbs 12. bindi, 2020 – 1. tölublað. Birt á netinu: 15. desember 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***