Sjálfmagnandi mRNA (saRNA): Næsta kynslóð RNA pallur fyrir bóluefni 

Ólíkt hefðbundnu mRNA bóluefni sem kóðar aðeins fyrir markmótefnavakana, sjálf-magnandi mRNA (saRNA) kóðar fyrir prótein sem ekki eru byggingarefni og einnig hvata sem gerir saRNA eftirlíkingar sem geta umritað in vivo í hýsilfrumunum. Snemma niðurstöður benda til þess að virkni þeirra, þegar þau eru gefin í smærri skömmtum, sé á sama hátt og venjulegir skammtar af hefðbundnum skömmtum. mRNA. Vegna lítilla skammtaþarfa, færri aukaverkana og lengri verkunartíma virðist saRNA vera betri RNA vettvangur fyrir bóluefni (þar á meðal fyrir v.2.0 af mRNA COVID bóluefnum) og nýrri meðferðaraðferðir. Ekkert saRNA byggt bóluefni eða lyf hefur verið samþykkt til notkunar í mönnum ennþá. Hins vegar hafa verulegar framfarir á þessu sviði tilhneigingu til að hefja endurreisn í forvörnum og meðferð við sýkingum og hrörnunarsjúkdómum.  

Óþarfur að segja að mannkynið er veikburða fyrir heimsfaraldri eins og COVID. Við upplifðum það öll og urðum fyrir áhrifum af því á einn eða annan hátt; milljónir gátu ekki lifað að sjá næsta morgun. Í ljósi þess að Kína var líka með gríðarlegt COVID-19 bólusetningaráætlun, eru nýjustu fjölmiðlafréttir um fjölda mála og dánartíðni í og ​​við Peking áhyggjuefni. Þörfin á viðbúnaði og stanslausri leit að skilvirkari bóluefni og ekki er hægt að undirstrika meðferð.  

Hið ótrúlega ástand sem COVID-19 heimsfaraldurinn skapaði gaf þeim efnilegu tækifæri RNA tækni til að koma úr aldri. Hægt væri að ljúka klínískum rannsóknum á methraða og mRNA byggt á COVID Bóluefni, BNT162b2 (framleitt af Pfizer/BioNTech) og mRNA-1273 (eftir Moderna) fékk EUA frá eftirlitsstofnunum og gegndi þegar fram líða stundir mikilvægu hlutverki við að veita fólki vernd gegn heimsfaraldri, sérstaklega í Evrópu og Norður-Ameríku¹. Þessir mRNA bóluefni eru byggðar á tilbúnum RNA vettvangi. Þetta gerir ráð fyrir hraðri, skalanlegri og frumulausri iðnaðarframleiðslu. En þetta eru ekki án takmarkana eins og hár kostnaður, köld aðfangakeðja, minnkandi mótefnatítrar, svo eitthvað sé nefnt.  

mRNA bóluefni sem er í notkun (stundum nefnt hefðbundin eða 1. kynslóð mRNA bóluefni) byggjast á að kóða veirumótefnavakann í tilbúnu RNA. Dreifingarkerfi sem ekki er veiru flytur umritið til umfrymis hýsilfrumunnar þar sem veirumótefnavakinn er tjáður. Tjáða mótefnavakinn framkallar síðan ónæmissvörun og veitir virkt ónæmi. Vegna þess að RNA brotnar auðveldlega niður og þetta mRNA í bóluefninu getur ekki umritað sig sjálft, þarf að gefa töluvert magn af tilbúnum veiru RNA umritum (mRNA) í bóluefnið til að framkalla æskilegt ónæmissvörun. En hvað ef tilbúið RNA umritið er einnig fellt inn í prótein sem ekki eru uppbyggjandi og hvatningargen, auk æskilegs veirumótefnavaka? Svo mikill RNA afrit mun hafa getu til að umrita eða sjálfmagna sig þegar það er flutt inn í hýsilfrumuna þó það verði lengra og þyngra og flutningur þess til hýsilfrumanna gæti verið flóknari.  

Ólíkt hefðbundnum (eða, ekki magnara) mRNA sem hefur aðeins kóða fyrir markvissa veirumótefnavakann, sjálf-magnandi mRNA (saRNA), hefur getu til að umrita sjálft sig þegar það er in vivo í hýsilfrumunum vegna tilvistar nauðsynlegra kóða fyrir prótein sem ekki eru byggingarefni og hvata. mRNA bóluefnisframbjóðendur sem byggja á sjálfmagnandi mRNA er vísað til sem önnur eða næstu kynslóð mRNA bóluefni. Þetta býður upp á betri tækifæri hvað varðar minni skammtaþörf, hlutfallslega færri aukaverkanir og lengri verkunartíma/áhrif ^(2-5). Báðar útgáfurnar af RNA vettvangi eru þekktar af vísindasamfélaginu í nokkurn tíma. Til að bregðast við heimsfaraldri völdu vísindamenn útgáfu af mRNA vettvangi sem ekki var afrituð til að þróa bóluefni í ljósi einfaldleika þess og nauðsynja á heimsfaraldri aðstæðum og til að öðlast reynslu af útgáfu sem ekki er magnandi fyrst eftir varfærni. Nú höfum við tvö samþykkt mRNA bóluefni gegn COVID-19, og nokkrir bóluefnis- og meðferðarframbjóðendur í pípunum eins og HIV bóluefni og meðferð á Charcot-Marie-Tooth sjúkdómur.  

saRNA bóluefnisframbjóðendur gegn COVID-19  

Áhugi á saRNA bóluefni er ekki mjög nýr. Innan nokkurra mánaða frá upphafi heimsfaraldursins, um mitt ár 2020, McKay et al. hafði kynnt saRNA byggt bóluefni sem sýndi háa mótefnatítra í sermi músa og góða hlutleysingu veirunnar⁶. 1. stigs klínísk rannsókn á VLPCOV-01 (sjálfmagnandi RNA bóluefnisframbjóðanda) á 92 heilbrigðum fullorðnum sem birtust niðurstöður á forprentun í síðasta mánuði komust að þeirri niðurstöðu að gjöf lágskammta af þessu saRNA byggt bóluefni framkallað ónæmissvörun sem er sambærilegt við hefðbundið mRNA bóluefni BNT162b2 og mælir með frekari þróun þess sem örvunarbóluefni⁷. Í annarri nýlega birtri rannsókn sem gerð var sem hluti af COVAC1 klínískri rannsókninni til að þróa áætlun um örvunarskammtagjöf, fannst betri ónæmissvörun hjá fólki sem hafði áður haft COVID-19 og fékk nýja sjálfsmögnun RNA (saRNA) COVID-19 bóluefni auk bresks leyfis bóluefnis⁸. Forklínísk rannsókn á nýjum bóluefnisframbjóðanda til inntöku sem byggir á sjálfsmögnun RNA á músalíkani framkallaði háan mótefnatítra⁹.  

saRNA bóluefni gegn inflúensu  

Inflúensa bóluefni sem nú er í notkun eru byggðar á óvirkum vírusum eða tilbúnum raðbrigðum (tilbúið HA gen ásamt bakúlóveiru)¹⁰. Sjálfmagnandi mRNABóluefnisframbjóðandi sem byggir á getur framkallað ónæmi gegn mörgum veirumótefnavökum. Forklínísk rannsókn á sa-mRNA bicistronic A/H5N1 bóluefnisframbjóðanda gegn inflúensu á músum og frettum framkallaði öflug mótefna- og T-frumu svörun sem réttlætir mat á mönnum í klínískum rannsóknum¹¹.  

Bóluefni gegn COVID-19 hafa fengið markvissa athygli af augljósum ástæðum. Sum forklínísk verk í átt að beitingu RNA vettvanga hafa verið unnin fyrir aðrar sýkingar og ósýkingarsjúkdóma eins og krabbamein, Alzheimerssjúkdóm og arfgenga sjúkdóma; þó er ekkert bóluefni eða lyf sem byggir á saRNA enn samþykkt til notkunar í mönnum. Fleiri rannsóknir þurfa að fara fram á notkun bóluefna sem byggjast á saRNA til að skilja ítarlega öryggi þeirra og verkun til notkunar á mönnum.

***

Tilvísanir:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA bóluefni: Áfangi í vísindum og breyting á leik í læknisfræði. Vísindaleg Evrópu. Birt 29. desember 2020. Aðgengilegt á netinu á http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Sjálfmagnandi RNA bóluefni fyrir smitsjúkdóma. Gen Ther 28, 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM et al 2022. Sjálfmagnandi mRNA bóluefni: Verkunarháttur, hönnun, þróun og hagræðing. Fíkniefnauppgötvun í dag. 27. bindi, 11. tölublað, nóvember 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021. Uppfærsla á sjálf-magnandi mRNA bóluefni þróun. Bóluefni 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Næsta kynslóð RNA bóluefna: sjálfmagnandi RNA. Biochem (Lond) 13. ágúst 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK o.fl. Sjálfmagnandi RNA SARS-CoV-2 lípíð nanóagnabóluefni framkallar háa hlutleysandi mótefnatítra í músum. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Öryggi og ónæmingargeta SARS-CoV-2 sjálf-magnandi RNA bóluefnis sem tjáir akkerað RBD: slembiraðað, áhorfendablind, 1. stigs rannsókn. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Birt 22. nóvember 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliot T, o.fl. (2022) Aukin ónæmissvörun eftir misleita bólusetningu með sjálfmagnandi RNA og mRNA COVID-19 bóluefnum. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Birt: 4. október 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Mat á nýjum bóluefnum til inntöku byggt á sjálfmagnandi RNA lípíð nanögnum (saRNA LNPs), saRNA transfected Lactobacillus plantarum LNPs og saRNA transfected Lactobacillus SARS plantarum til að hlutleysa -2 afbrigði alfa og delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Birt: 29. október 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Hvernig bóluefni gegn inflúensu (flensu) eru gerð. Fæst á netinu á https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm skoðað 18. desember 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Sjálfmagnandi mRNA bicistronic inflúensubóluefni hækka krossviðbrögð ónæmissvörunar í músum og koma í veg fyrir sýkingu í frettum. Sameindameðferðaraðferðir og klínísk þróun. 27. árgangur, 8. desember 2022, bls. 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***