Uppgötvun nýs próteins úr mönnum sem virkar sem RNA lígasi: fyrsta tilkynning um slíkt prótein í hærri heilkjörnungum 

RNA ligasar gegna mikilvægu hlutverki í RNA viðgerð og viðhalda þar með heilleika RNA. Allar bilanir í RNA viðgerð í menn virðist tengjast sjúkdómum eins og taugahrörnun og krabbameini. Uppgötvun skáldsögu manna prótein (C12orf29 á litningi 12) sem RNA-lígasa hefur því þýðingu við þróun nýrra meðferða við slíkum sjúkdómum. Vísindamenn hafa lagt til að nefna þetta prótein sem Homo sapiens RNA lígasa (HsRnl).  

Ligase er an ensím sem hvatar tengingu eða bindingu tveggja kjarnsýrusameinda, venjulega með vatnsrofi. Til dæmis auðveldar DNA lígasi tengingu DNA þræðir með því að hvata myndun fosfódíestertengis og gegna þar með lykilhlutverki við að viðhalda heilleika erfðamengisins meðan á ferli DNA afritunar, endursamsetningar og viðgerða stendur allan líftíma lífverunnar. Á sama hátt, RNA lígasi hvatar myndun fosfódíestertengja á milli 3'-OH og 5'-P hópa af RNA sameindir. Það gegnir því lykilhlutverki í RNA gera við og viðhalda frumuhreysti.  

The uppgötvun af C12orf29 gerðist við að bera kennsl á AMPýlerað (adenósín einfosfórýlerað) prótein með efnafræðilegri próteomics nálgun¹. AMPýlering felur í sér samgilda tengingu AMP við prótein hliðarkeðjur í gegnum fosfódíestertengi þar sem ATP virkar sem meðhvarfefni. The prótein er 37 kDa að stærð og samanstendur af 325 amínósýrum. Furðu, það er mjög varðveitt í hærri heilkjörnungar en fjarverandi í neðri heilkjörnungar eins og ger. Virkni greining sýndi að það var með 5'-3' RNA lígasavirkni. Stökkbreytingargreining leiddi í ljós að breytingar á ákveðnum leifum sem vísa til stökkbreytinga D59N, R77L, E123D og K263N fundust hjá sjúklingum sem þjáðust af flöguþekjukrabbameini í vélinda, glioblastoma, langvarandi eitilfrumuhvítblæði og eggjastokka serous cystadenocarcinoma. Allar ofangreindar 3 stökkbreytingar nema E123D leiða til skerðingar RNA bindingu. 

Sló út úr C12orf29 í HEK293 (manna fósturnýra) frumur leiða til varnarleysis frumna gagnvart hvarfgjarnum súrefnistegundum sem bendir til þess að þetta prótein gegnir mikilvægu hlutverki við að gera við skemmd RNA af völdum myndun hvarfgjarnra súrefnistegunda¹. Auðkenning þessarar skáldsögu prótein, heitir HsRnl (Homo sapiens RNA ligasi), hefur ýmsar afleiðingar í þróun nýrra meðferða sem skerðingu á RNA viðgerð inn menn tengist upphafi nokkurra sjúkdóma eins og taugahrörnun og hætta viðr^{2, 3}. 

*** 

Tilvísanir: 

1. Yuan Y., o.fl. 2022. A manna RNA ligasi sem starfar í gegnum sjálfvirkt og RNA-AMPýlering. bioRxiv forprentun. Birt 19. ágúst 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Burroughs AM & Aravind L. RNA skemmdir í líffræðilegum átökum og fjölbreytileika viðbragða RNA viðgerðarkerfi. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL & Zahner, HS Hvernig takast frumur við RNA skaða og afleiðingar þess? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513  

***