The Human Erfðamengi Verkefnið leiddi í ljós að ~1-2% af okkar erfðamengi framleiðir hagnýt prótein á meðan hlutverk hinna 98-99% sem eftir eru er enn óljóst. Vísindamenn hafa reynt að afhjúpa leyndardóma í kringum það sama og þessi grein varpar ljósi á skilning okkar á hlutverki þess og afleiðingum fyrir manna heilsa og sjúkdóma.
Frá þeim tíma sem Human Erfðamengi Verkefni (HGP) lauk í apríl 20031, var talið að með því að þekkja alla röðina af manna erfðamengi sem samanstendur af 3 milljörðum basapöra eða „bókstafapörum“, erfðamengi verður opin bók þar sem vísindamenn myndu geta bent nákvæmlega á hvernig flókin lífvera sem a manna að vera verk sem mun að lokum leiða til þess að finna tilhneigingu okkar fyrir ýmis konar sjúkdóma, auka skilning okkar á því hvers vegna sjúkdómar koma upp og finna lækningu við þeim líka. Hins vegar varð ástandið mjög ruglað þegar vísindamennirnir gátu aðeins greint hluta þess (aðeins ~1-2%) sem gerir starfhæf prótein sem ákvarða svipgerðatilveru okkar. Hlutverk 1-2% af DNA til að búa til starfræn prótein fylgir meginkenningunni í sameindalíffræði sem segir að DNA sé fyrst afritað til að búa til RNA, sérstaklega mRNA með ferli sem kallast umritun og síðan framleiðslu á próteini með mRNA með þýðingu. Á tungumáli sameindalíffræðingsins eru þessi 1-2% af manna erfðamengi kóðar fyrir starfhæf prótein. Þau 98-99% sem eftir eru eru nefnd „rusl DNA“ eða „dökkt“ máli' sem framleiðir ekki neitt af virku próteinum sem nefnd eru hér að ofan og er flutt sem 'farangur' í hvert sinn sem a manna veran fæðist. Til þess að skilja hlutverk þeirra 98-99% sem eftir eru erfðamengi, ENCODE (Encyclopedia Of DNA Elements) verkefni2 var hleypt af stokkunum í september 2003 af National Human Erfðamengi Rannsóknastofnun (NHGRI).
Niðurstöður ENCODE verkefnisins hafa leitt í ljós að meirihluti myrkranna máli'' samanstendur af ókóðaðri DNA röðum sem virka sem nauðsynlegir stjórnunarþættir með því að kveikja og slökkva á genum í mismunandi tegundum frumna og á mismunandi tímapunktum. Staðbundnar og tímabundnar aðgerðir þessara stjórnunarraða eru enn ekki alveg skýrar, þar sem sumir þessara (stýriefnaþátta) eru staðsettir mjög langt frá geninu sem þeir virka á en í öðrum tilfellum geta þeir verið nálægt saman.
Samsetning sumra svæða í manna erfðamengi var þekkt jafnvel áður en sjósetja var Human Erfðamengi Verkefni í því ~8% af manna erfðamengi er dregið af veiru erfðamengi innbyggt í DNA okkar sem manna innrænar retróvírusar (HERV)3. Þessi HERV hafa verið tengd við að veita meðfædd ónæmi fyrir menn með því að starfa sem stjórnandi þættir fyrir gena sem stjórna ónæmisvirkni. Virka mikilvægi þessara 8% var staðfest af niðurstöðum ENCODE verkefnisins sem benti til þess að meirihluti „myrkra“ máli virkar sem regluverk.
Til viðbótar við niðurstöður ENCODE verkefnisins, er mikið magn af rannsóknargögnum tiltækt frá síðustu tveimur áratugum sem benda til líklegt regluverks og þróunarhlutverks fyrir „myrkrið“. máli'. Notar Erfðamengi-breiðar tengslarannsóknir (GWAS), það hefur verið auðkennt að meirihluti ókóðunlegra svæða DNA tengist algengum sjúkdómum og eiginleikum4 og afbrigði á þessum svæðum virka til að stjórna upphafi og alvarleika fjölda flókinna sjúkdóma eins og krabbameina, hjartasjúkdóma, heilasjúkdóma, offitu, ásamt mörgum öðrum5,6. GWAS rannsóknirnar hafa einnig leitt í ljós að meirihluti þessara ókóðandi DNA raða í erfðamenginu er umritaður (breytist í RNA úr DNA en ekki þýddur) yfir í ókóðandi RNA og truflanir á stjórnun þeirra leiða til mismunasjúkdómsvaldandi áhrifa.7. Þetta bendir til getu RNA sem ekki eru kóðaðar til að gegna stjórnunarhlutverki í þróun sjúkdómsins8.
Ennfremur er sumt af hulduefninu áfram sem DNA sem ekki er kóðað og virkar á reglubundinn hátt sem aukaefni. Eins og orðið gefur til kynna virka þessir aukaefni með því að auka (auka) tjáningu ákveðinna próteina í frumunni. Þetta hefur verið sýnt fram á í nýlegri rannsókn þar sem aukandi áhrif DNA svæðis sem ekki er kóðað gerir sjúklinga næma fyrir flóknum sjálfsofnæmis- og ofnæmissjúkdómum eins og þarmabólgu.9,10, sem leiðir þannig til auðkenningar á nýju hugsanlegu lækningamarkmiði til meðhöndlunar á bólgusjúkdómum. Aukaefnin í „myrka efninu“ hafa einnig verið bendluð við þroska heilans þar sem rannsóknir á músum hafa sýnt að eyðing þessara svæða leiðir til óeðlilegrar þróunar heilans.11,12. Þessar rannsóknir gætu hjálpað okkur að skilja betur flókna taugasjúkdóma eins og Alzheimers og Parkinsons. „Myrkt efni“ hefur einnig verið sýnt fram á að gegna hlutverki í þróun blóðkrabbameins13 eins og langvarandi mergfrumuhvítblæði (CML) og langvarandi eitilfrumuhvítblæði (CLL).
Þannig táknar 'myrkt efni' mikilvægan hluta af manna erfðamengi en áður hefur verið ljóst og hefur bein áhrif manna heilsa með því að gegna eftirlitshlutverki við þróun og upphaf manna sjúkdóma eins og lýst er hér að ofan.
Þýðir það að allt 'myrka efnið' sé annað hvort umritað í RNA sem ekki er kóðað eða gegnir aukahlutverki sem DNA sem ekki er kóðað með því að virka sem stjórnunarþættir sem tengjast tilhneigingu, upphaf og breytileika í hinum ýmsu sjúkdómum sem valda menn? Rannsóknirnar sem gerðar hafa verið fram að þessu sýna sterkan yfirgang fyrir sömu og fleiri rannsóknir á næstu árum munu hjálpa okkur að skilgreina nákvæmlega virkni alls 'myrka efnisins', sem mun leiða til auðkenningar nýrra skotmarka í von um að finna lækningu við lamandi sjúkdóma sem herja á mannkynið.
***
Tilvísanir:
1. „Verkefni mannlegs erfðamengis lokið: Algengar spurningar“. Þjóðernismanneskja Erfðamengi Rannsóknastofnun (NHGRI). Fæst á netinu á https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Skoðað 17. maí 2020.
2. Smith D., 2017. Hin dularfulla 98%: Vísindamenn leitast við að skína ljósi á „myrka erfðamengið“. Fæst á netinu á https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Skoðað þann 17. maí 2020.
3. Soni R., 2020. Menn og vírusar: stutt saga um flókið samband þeirra og afleiðingar fyrir COVID-19. Scientific European Sent 08. maí 2020. Aðgengilegt á netinu á https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Skoðað þann 18. maí 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, o.fl. Kerfisbundin staðsetning á algengum sjúkdómstengdum breytingum í reglubundnu DNA. Vísindi. 2012 7. september;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Skrá yfir útgefnar rannsóknir á erfðamengi-Wide Association. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, o.fl. 2009. Hugsanleg orsök og virkni afleiðingar af genamengi-breiðum tengingarstað fyrir sjúkdóma og eiginleika manna. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y og Kapranov P. Myrkt efni RNA lýsir upp gátuna í rannsóknum á erfðamengi tengsla. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Að afhjúpa hlutverk erfðafræðilegs „dökks efnis“ í sjúkdómum manna. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babraham Institute 2020. Að afhjúpa hvernig „dökk efni“ svæði í erfðamenginu hafa áhrif á bólgusjúkdóma. Birt 13. maí, 2020. Aðgengilegt á netinu á https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Skoðað þann 14. maí 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. o.fl. 2020. Fjarlægur aukaefni í áhættustað 11q13.5 stuðlar að bælingu á ristilbólgu með Treg frumum. Náttúra (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE o.fl. 2018. Ofurvarið aukaefni eru nauðsynleg fyrir eðlilega þróun. Cell 172, Issue 3, P491-499.E15, 25. janúar 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. 'Dark matter' DNA hefur áhrif á heilaþroska DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Myrkraefni skiptir máli: Að mismuna lúmsk blóðkrabbamein með því að nota myrkasta DNA DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
