Molnupiravir: A Game Changing Oral Pilla til meðferðar á COVID-19

molnupiravir, núkleósíð hliðstæða cýtidíns, lyfs sem hefur sýnt framúrskarandi aðgengi til inntöku og lofandi niðurstöður í 1. og 2. stigs rannsóknum, gæti reynst vera töfralausn sem virkar sem veirueyðandi efni gegn SARS-CoV2 í mönnum. Helstu kostir molnupiravirs miðað við núverandi inndælanleg veirulyf eru að það er hægt að taka það til inntöku og hefur sýnt að það útrýmir SARS-CoV2 vírus á 24 klukkustundum í forklínískum rannsóknum á frettum.

COVID-19 heimsfaraldur hefur reynst villandi og óútreiknanlegur um allan heim. Þó að lönd eins og Bretland séu hægt og rólega að opna aftur og slaka á lokun í ljósi mun minni tíðni, stendur Frakkland í næsta húsi frammi fyrir þriðju bylgjunni og lönd eins og Indland standa frammi fyrir versta áfanga heimsfaraldurs þrátt fyrir allan undirbúning og getuuppbyggingu í fortíðinni eitt ár. Þrátt fyrir að nokkrar meðferðarúrræði hafi verið reynd gegn COVID-19 eins og notkun dexametasóns og notkun veirulyfja eins og favipravir og remdesivir til að berjast gegn sjúkdómnum, er enn leitað að árangursríkri meðferð með 239 veirueyðandi efnasamböndum í þróun. miðar við mismunandi stig veirulífsferils¹. Að auki er verið að prófa aðrar leiðir til að koma í veg fyrir að veirur komist inn í frumur með því að trufla bindingu hennar við hýsilfrumuna. Þetta er gert með því annaðhvort að þróa prótein sem bindast veiru-próteinpróteinum og koma þannig í veg fyrir samskipti þess við ACE 2 viðtaka á hýsilfrumunni eða að þróa ACE 2 viðtaka tálbeitur sem bindast broddprótein veirunnar og hindrar innkomu hennar í hýsilinn.  

Nokkur önnur lyf hafa verið hönnuð til að miða við veiruprótein sem myndast þegar vírus fer inn í hýsilfrumuna, tekur yfir frumuvélarnar og byrjar að búa til sín eigin prótein til að nota þau frekar til eftirmyndunar í erfðamengi og að lokum búa til fleiri veiruagnir. Af mörgum próteinum er lykilpróteinmarkmiðið RNA-háð RNA fjölliðure (RdRp) sem afritar RNA. Vísindamenn hafa notað nokkrar núkleósíð og núkleótíð hliðstæður til að plata RdRp til að fella þau inn í veiru RNA sem að lokum festir RdRp og stöðvar afritun veiru. Nokkrar slíkar hliðstæður hafa verið notaðar eins og favipiravir og triazavirin, bæði upphaflega hönnuð til að berjast gegn flensuveirum; ríbavírin, notað við öndunarfæraveiru og lifrarbólgu C; galidesivir, til að hindra eftirmyndun ebólu-, zika- og gulusóttveira; og remdesivir, sem upphaflega var notað gegn ebóluveiru. 

Þrátt fyrir að bólusetning veiti einhverja von í formi þess að draga úr alvarleika sjúkdómsins við að fá sýkingu, kemur það samt ekki í veg fyrir útbreiðslu sýkingar. Fólk getur samt fengið sýkingu jafnvel eftir virka bólusetningu sem er nógu góð ástæða til að flýta leitinni að veirulyfjum¹, bæði breitt litróf og sértækt (alveg eins og við höfum vopnabúr af sýklalyfjum gegn bakteríum). Nýlega er minnst á lyfið sem kallast Molnupiravir, núkleósíð hliðstæða cýtidíns, sem hægt er að taka til inntöku og hefur sýnt sig að berjast gegn kransæðaveirusýkingu. Denison og félagar greindu frá því að molnupiravir dró úr endurmyndun margra kransæðaveira, þar á meðal SARS-CoV-2, í músum². Sýnt hefur verið fram á að það minnkar veiruafritun 100,000-falt hjá músum sem eru hannaðar til að hafa lungnavef úr mönnum³. Þegar um er að ræða frettur, minnkaði molnupiravír ekki aðeins einkenni heldur leiddi það einnig til engrar veiruflutnings innan 24 klst.⁴. Höfundar þessarar rannsóknar halda því fram að þetta sé fyrsta sýnin á lyfi sem fæst til inntöku sem hindrar hratt SARS-CoV-2 smit. Sérstaklega mikilvægt var að meðferð með molnupiraviri kom í veg fyrir smit vírusa til ómeðhöndlaðra beinna snertinga þrátt fyrir langvarandi beina nálægð upprunans og snertidýra. Þessi heill blokk gæti hjálpað til við að koma í veg fyrir farsæla útbreiðslu SARS-CoV-2 veira. Í öðrum forklínískum rannsóknum á hömstrum sýndi molnupiravir, ásamt favipiraviri, samsettan virkni til að draga úr veirumagni frekar en meðferð með molnupiraviri og favipiraviri einu sér.⁵.  

Slembiraðað, tvíblind, lyfleysu-stýrð rannsókn sem er fyrst í manneskju sem er hönnuð til að meta öryggi, þol og lyfjahvörf molnúpíravírs eftir inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum í samtals 130 einstaklingum sýnir að molnupíravír þolist vel án marktækra aukaverkanir^6,7. Á grundvelli þessara niðurstaðna var gerð 2. stigs rannsókn á 202 sjúklingum sem ekki voru á sjúkrahúsi og sýndi hún hraðari fækkun smitandi veira meðal einstaklinga með snemma Covid-19 meðhöndluð með molnupiraviri. Þessar niðurstöður lofa góðu og ef þær eru studdar af viðbótar 2/3 áfanga rannsóknum⁸ sem eru í gangi og 3. stigs rannsóknir sem hafa fengið brautargengi gætu haft mikilvægar afleiðingar í meðferð og komið í veg fyrir smit SARS-CoV-2 vírusins, sem heldur áfram að dreifast og þróast í meirihluta landa um allan heim. Ef molnupiravir sýnir lofandi niðurstöður í rannsóknunum sem nefnd eru hér að ofan, myndi það réttlæta stórfelldar og árangursríkar framleiðsluaðferðir til að framleiða það í miklu magni. Nýlegar rannsóknir Jamison og félaga hafa lýst litskiljunarlausu ensímatengdu tveggja þrepa ferli til að búa til molnupíravír úr cýtidíni, fyrsta skrefið felur í sér ensímasýleringu fylgt eftir með umskiptingu til að fá endanlega lyfið.⁹. Þetta mun vera sérstaklega gagnlegt á meðan lyfið er stækkað til notkunar í atvinnuskyni til að þróa hagkvæmt ferli til að gera lyf aðgengilegt á viðráðanlegu verði fyrir viðkomandi lönd, sérstaklega þróunarlöndin og vanþróuð löndin. 

***

Meðmæli  

1. Þjónusta R., 2021. Ákall til vopna. Science.  12. mars 2021: Vol. 371, tbl. 6534, bls. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL o.fl. Líffræðilegt aðgengilegt breiðvirkt veirulyf hamlar SARS-CoV-2 í þekjufrumum í öndunarvegi manna og margar kransæðaveiru í músum. Vísindi þýðingar Lyf. 29 Apríl 2020: árg. 12, tbl. 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2 sýking er á áhrifaríkan hátt meðhöndluð og komið í veg fyrir með EIDD-2801. Nature 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD og Plemper, RK Meðferðargefin ríbónukleósíð hliðstæða MK-4482/EIDD-2801 hindrar SARS-CoV-2 sendingu í frettum. Nat Örverur 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Samsett meðferð á Molnupiravir og Favipiravir leiðir til marktækrar aukningar á verkun í SARS-CoV2 hamstra sýkingarlíkani með aukinni tíðni stökkbreytinga í veiruerfðamengi. Forprentun. BioRxiv. Birt 01. mars 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Málari W., Holman W., et al 2021. Öryggi manna, þol og lyfjahvörf Molnupiravirs, nýs breiðvirks veirueyðandi lyfs til inntöku með virkni gegn SARS-CoV-2. Sýklalyf og lyfjameðferð. Birt á netinu 19. apríl 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Slembiröðuð, tvíblind, lyfleysu-stýrð, fyrstur í manneskju rannsókn sem er hönnuð til að meta öryggi, þol og lyfjahvörf EIDD-2801 eftir inntöku til heilbrigðra sjálfboðaliða. Styrktaraðili: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Auðkenni: NCT04392219. Fæst á netinu á https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Skoðað 20. apríl 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Stig 2/3, slembiröðuð, lyfleysu-stýrð, tvíblind klínísk rannsókn til að meta virkni, öryggi og lyfjahvörf MK-4482 hjá fullorðnum sem ekki eru á sjúkrahúsum með COVID-19. Styrktaraðili: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Auðkenni: NCT04575597. Fæst á netinu á https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Aðgangur þann 05 maí 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Framfarir í átt að stórfelldri myndun Molnupiravirs (MK-4482, EIDD-2801) úr Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Útgáfudagur: 8. apríl 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***