Gætu Molnupiravir frá Merck og Paxlovid frá Pfizer, tvö nýju veirueyðandi lyfin gegn COVID-19 flýtt fyrir endalokum heimsfaraldursins?

Molnupiravir, fyrsta inntöku í heiminum eiturlyf (samþykkt af MHRA, Bretlandi) gegn COVID-19 ásamt væntanlegum lyfjum eins og Paxlovid og viðvarandi bólusetningasókn hefur vakið vonir um að COVID-19 heimsfaraldurinn geti endað fljótlega og komi lífinu aftur í eðlilegt horf. molnupiravir (Lagevrio) er breiðvirkt lyf sem virkar gegn fjölda kórónavírusa, þar á meðal VOC (afbrigði af áhyggjum) vegna verkunarmáta þess. Helstu kostir þessara lyfja til inntöku eru að þau draga úr kostnaði við gjörgæslu á sjúkrahúsum (þar sem þau geta verið tekin til inntöku á sjúkrahúsum sem ekki eru á sjúkrahúsum), draga þannig úr álagi á heilbrigðiskerfið og úrræði, stöðva klíníska framvindu sjúkdómsins í alvarleika ef tekin tímanlega (innan fimm daga frá upphafi sjúkdóms) og koma í veg fyrir dauðsföll, og eru áhrifarík gegn margs konar kransæðaveirum, þar á meðal VOC. 

COVID-19 heimsfaraldurinn hefur krafist yfir 5 milljóna mannslífa síðan í mars 2020, með yfir 252 milljónum tilfella um allan heim og hefur orðið fyrir fordæmalausri fjárhagslegri og efnahagslegri byrði.  

Innleiðing neyðarleyfis fyrir bóluefni ásamt ofurmiklum bólusetningarátaki hefur dregið verulega úr dánartíðni í um 10% af því sem sást á tímum fyrir bólusetningu. Hins vegar virðist heimsfaraldurinn hvergi nærri endanum eins og sést af gögnunum sem nefnd eru í töflu I.  

Tafla I. Núverandi staða dánartíðni á móti fjölda nýrra COVID-19 tilfella samanborið við bólusetta íbúa 

Reyndar virðast nokkur lönd nú vera í þriðju bylgjunni. COVID-19 tilfelli um alla Evrópu eru farin að ná metgildum, sem gerir svæðið að skjálftamiðju heimsfaraldursins. Undanfarnar tvær vikur hafa Evrópu og Mið-Asía orðið vitni að 6% aukningu og 12% aukningu, í sömu röð, í fjölda COVID-19 mála. Síðasta mánuð hefur svæðið staðið frammi fyrir meira en 55% aukningu í nýjum COVID-19 tilfellum sem eru 59% allra tilfella á heimsvísu og 48% tilkynntra dauðsfalla.¹ Ástandið í Mið- og Austur-Evrópulöndum eins og Rúmeníu, Búlgaríu, Úkraínu o.s.frv. er enn flóknara vegna lítillar bólusetningar miðað við Vestur-Evrópu.  

Ástandið í Bandaríkjunum er langt frá því að vera viðunandi. Í Kína eru fréttir í fjölmiðlum um hringagirðingar í Peking sem varúðarráðstöfun gegn uppkomu í nokkrum héruðum innan landsins. Þrátt fyrir hversu mikil bólusetning hefur náðst, ef þessi núverandi þróun er einhver vísbending, virðist ekki vera nein trygging fyrir því að restin af heimshlutum muni ekki sjá svipaða stöðu og við sjáum í Evrópu og Mið-Asíu eins og er, í náinni fyrirsjáanlegri framtíð. 

Með þessum bakgrunni öðlast nýlegar tilkynningar um hvetjandi niðurstöður klínískra rannsókna á nýju veirueyðandi pillunum tveimur (Merck's Molnupiravir og Pfizer's Paxlovid) gegn COVID-19 og síðari skjóta samþykki á Molnupiravir í Bretlandi mikilvægi sem ný önnur lína sem er fáanleg til inntöku. vernd (eftir bólusetningu) fyrir nýgreind tilfelli gegn versnun sjúkdómseinkenna, og kemur þannig í veg fyrir kröfur um sjúkrahúsvist eða jafnvel dauða.  

Núverandi aðferðir til að takast á við heimsfaraldurinn  

Coronaviruses sýna ótrúlega hátt hlutfall villna við afritun (vegna skorts á prófarkalestri kjarnavirkni pólýmerasa þeirra) sem eru óleiðréttar og safnast upp til að virka sem uppspretta breytileika. Meiri sendingin, fleiri afritunarvillur og fleiri stökkbreytingar sem safnast upp í erfðamenginu, sem leiðir til þróunar nýrra afbrigða. Þess vegna eru félagslegar takmarkanir til að takmarka smit mikilvægar til að koma í veg fyrir ný tilfelli sem og til að koma í veg fyrir þróun nýrra afbrigða. Langt er síðan bólusetning hefur gefið góða raun í að koma í veg fyrir sjúkdómseinkenni og versnun í alvarleika, sem krefst sjúkrahúsinnlagnar. Í löndum þar sem tíðni bólusetninga er há, td Bretlandi, er dánartíðni komin niður í um 10% af því sem sást á fyrri bylgjum. Samt þarf góður fjöldi fólks að leggjast inn á sjúkrahús.  

Fyrir væg til alvarleg tilvik hafa ýmsar aðferðir verið prófaðar. Miðlungsalvarleg tilvik krefjast súrefnisstuðnings en alvarleg tilvik krefjast þræðingar með gjörgæslu. Dexametasón hefur reynst hagkvæmast í alvarlegum tilfellum sjúkrahúsinnlagnar. Veirulyfið remdesivir virðist vera áhrifaríkt en kostnaðarsamt og því ólíklegt að það sé hagkvæm meðferð við COVID-19².  

Tafla II. Flokkun COVID-19 lyfja byggt á verkunarháttum

Veirulyf gegn COVID-19 falla í þrjá hópa (sjá lið nr. 1 í töflu II hér að ofan). Fyrsti hópurinn samanstendur af lyfjum eins og Umifenovir (nú notað til að meðhöndla inflúensu í Rússlandi og Kína) hamla innkomu vírusa inn í frumur manna á meðan seinni hópurinn samanstendur af veiru RNA hemlum eins og Remdesivir, Favipiravir og Molnupiravir virka sem samkeppnishæf núkleósíð hliðstæða við veldur mörgum stökkbreytingum án skynjunar (RNA stökkbreytingar) og truflar þar með veiruafritun. Þriðji hópurinn er veiru próteasahemla eins og lopinavir/ritonavir, PF-07321332 og PF-07304814 sem hindra veiru próteasa ensím og gera þar með vírusa kleift að búa til nýjar vírusar og draga þannig úr veiruálagi.  

Þrátt fyrir nokkra fyrri tilvik af inflúensufaraldri og tvö nýleg uppkoma kransæðaveiru (2003 braust út í Kína vegna SARS-CoV og MERS faraldursins 2012), hafði aðeins eitt veirueyðandi lyf (Remdesivir) litið dagsins ljós og gæti verið af einhverjum hjálpa í núverandi heimsfaraldri, þó að það hafi upphaflega verið þróað til að meðhöndla lifrarbólgu C og ebólu. Remdesivir var hjálplegt við að meðhöndla COVID-19 sjúklinga með alvarleg einkenni á sjúkrahúsum, en er mjög kostnaðarsamt og gerir því ekki hagkvæma meðferð á viðráðanlegu verði. 

Nauðsyn klukkutímans eru lyf sem gætu stöðvað klíníska framvindu nýrra tilfella af COVID-19 úr einkennum í væg til í meðallagi eða alvarleg, þannig að lágmarka þörf á innlögn á sjúkrahús og koma í veg fyrir dauðsföll af völdum COVID-XNUMX.  

Molnupiravir og PF-07321332, veirueyðandi lyfin tvö sýna loforð um að stöðva klíníska framvindu einkennalausra eða vægra tilfella  

Coronaviruses nota RNA-háðan RNA-pólýmerasa (RdRp) til að afrita og umrita RNA erfðamengi þeirra sem gerir RdRp mikilvægt skotmark fyrir veirueyðandi lyf gegn kransæðaveirum⁴.  

Molnupiravir, hemill á veiru RNA pólýmerasa, samkeppnishæf núkleósíð hliðstæða í veiru RNA háðum RNA pólýmerasa, sem veldur mörgum stökkbreytingum án skynjunar, veldur stökkbreytingu RNA. Það eykur tíðni veiru-RNA stökkbreytinga og dregur úr afritun SARS-CoV-2. Það hamlar eftirmyndun veiru með aðferð sem kallast „banvæn stökkbreyting“. Molnupiravir truflar tryggð SARS-CoV-2 erfðamengisafritunar og kemur í veg fyrir veirufjölgun með því að stuðla að villusöfnun í ferli sem nefnt er „villuslys“ ^4,5.  

Molnupiravir, þróað af Ridgeback therapeutics og MSD (Merck) sem vöruheiti Lagevrio, er forlyf ß-D-N4-hýdroxýsýtidins og hefur verið sýnt fram á að það dregur úr veiruafritun 100,000-falt í músum sem eru hannaðar til að hafa lungnavef úr mönnum⁶. Þegar um er að ræða frettur, minnkaði molnupiravír ekki aðeins einkenni heldur leiddi það einnig til engrar veiruflutnings innan 24 klst.⁶. Molnupiravir þolaðist vel án marktækra aukaverkana í slembiraðaðri, tvíblindri, lyfleysu-stýrðri, fyrstur í manneskju rannsókn sem ætlað er að meta öryggi, þol og lyfjahvörf lyfsins, eftir inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum í heild. af 130 greinum^7,8. Í klínískum fasa 2/3 rannsóknum reyndist Lagevrio vera árangursríkt við að draga úr hættu á sjúkrahúsvist eða dauða fyrir fullorðna sem eru ekki á sjúkrahúsi í áhættuhópi með vægt til miðlungsmikið COVID-19 um 50%⁹. Lagevrio er því fyrsta samþykkta veirulyfið í heiminum sem hægt er að taka til inntöku frekar en í bláæð. Þetta er mikilvægt þar sem það er hægt að gefa það utan sjúkrahúsa áður en COVID-19 hefur þróast á alvarlegt stig. Það ætti að taka það eins fljótt og auðið er eftir jákvætt COVID-19 próf og innan fimm daga frá því að einkenni koma fram. Hins vegar er ekki hægt að líta á það sem staðgengill fyrir bólusetningu, þess vegna ætti bólusetningarakstrinum að halda áfram. 

Paxlovid (PF-07321332) verkar aftur á móti með því að hindra veiru próteasa SARS-CoV-2-3CL próteasa, ensím sem kransæðavírusinn þarf að endurtaka. Það er annað hvort notað eitt sér eða ásamt lágskammta ritonaviri.  

Ritonavir er HIV próteasa hemill, er almennt gefið með öðrum próteasa hemlum sem hluti af mjög virkri andretróveirumeðferð við HIV, þar sem það hindrar umbrot samstarfslyfsins í lifur.  

Byggt á bráðabirgðagreiningu á Phase 2/3 EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients)¹⁰ Slembiraðaða, tvíblindri rannsókn á fullorðnum sjúklingum sem ekki eru lagðir inn á sjúkrahús með COVID-19, sem eru í mikilli hættu á að þróast í alvarleg veikindi, sýndi Paxlovid 89% minnkun á hættu á COVID-19 tengdri sjúkrahúsvist eða dauða samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum meðhöndluð innan þriggja daga frá upphafi einkenna. Aukaverkanirnar tengdar Paxlovid voru sambærilegar við lyfleysu og mjög vægar. 

Annar kostur Paxlovid er að það sýndi öfluga veirueyðandi in vitro virkni gegn áhyggjum í blóðrásinni (VOC), sem og öðrum þekktum kransæðaveirum. Paxlovid hefur því tilhneigingu til að nota sem lækningalyf fyrir margar tegundir kransæðaveirusýkinga.  

Það mun ekki líða á löngu þar til við sjáum samþykki Paxlovid sem og lækningalyfs í baráttunni gegn COVID-19. 

Þó að Molnupiravir sé núkleósíð hliðstæða sem truflar RNA afritun veiru, þá er Paxlovid hemill 3CL próteasa, ensíms sem þarf til afritunar kransæðaveiru. 

Helstu spurningarnar sem vaknar hafa verið fyrir bæði þessi veirulyf til inntöku munu snúast um virkni þeirra, öryggi, hvort þau muni vinna gegn núverandi og væntanlegum afbrigðum, þróun ónæmis gegn þessum lyfjum og aðgengi þeirra að fátækari löndum.¹¹. Þó að bæði Molnupiravir og Paxlovid standi sig vel í svörum við fyrstu þremur spurningunum, verður mikilvægt að greina fólk sem svarar ekki öðru hvoru lyfinu til að útiloka veiruónæmi og einnig til að fylgjast með fólki með veikt ónæmiskerfi og fá þau lyf fyrir COVID-19 meðferð. Burtséð frá veiruónæmi, mun aðgengi þessara lyfja til þriðja heimsins ríkja mikil ógn við að draga úr heimsfaraldrinum þar sem þessi lönd hafa hugsanlega ekki efni á því sama, td kostar meðferð með Molnupiravir 700 USD á sjúkling á meðan meðferð með Paxlovid er enn sést en gæti verið í sama boltagarðinum. Önnur áskorun gæti að ríkari og efnameiri löndin gætu byrjað að safna skömmtum fyrir eigin íbúa, sem gerir aðgang öllum erfiðan. Jafnvel þótt maður geri lyfið (molnupiravir) aðgengilegt fátækari löndum, gætu þeir ekki greiningargetu til að meðhöndla sjúklinga með molnupiravir snemma í sjúkdómsferlinu, þegar meðferð gæti verið árangursríkust¹². 

Engu að síður virðast þessi tvö nýju veirueyðandi lyf hafa mikla möguleika í meðferð á COVID-19 og geta hjálpað til við að flýta fyrir endalokum heimsfaraldursins fljótlega og skilja COVID-19 eftir sem landlægan sjúkdóm með minniháttar áhrif. 

***

Tilvísanir:  

1. WHO Europe 2021. Yfirlýsing – Uppfærsla á COVID-19: Evrópa og Mið-Asía aftur í skjálftamiðju heimsfaraldursins. Sent 4. nóvember 2021. Í boði á netinu hér  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE o.fl. Meðferð við miðlungs til alvarlegri öndunarfærum COVID-19: kostnaðar- og gagnsemisgreining. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Veirueyðandi meðferð við COVID-19: Uppfærsla. Turk J Med Sci. 2021. ágúst 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. o.fl. Verkunarháttur SARS-CoV-2 stökkbreytinga af völdum molnupíravírs. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Birt: 11. ágúst 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: erfðaskrá fyrir stórslys. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Birt: 13. september 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: A Game Changing Oral Pill for Treatment of COVID-19. Vísindaleg Evrópu. Birt 5. maí 2021. Aðgengilegt á netinu á http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., o.fl. 2021. Öryggi manna, þol og lyfjahvörf Molnupiravirs, nýs breiðvirks veirueyðandi lyfs til inntöku með virkni gegn SARS-CoV-2. Sýklalyf og lyfjameðferð. Birt á netinu 19. apríl 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Slembiröðuð, tvíblind, lyfleysu-stýrð, fyrstur í manneskju rannsókn sem er hönnuð til að meta öryggi, þol og lyfjahvörf EIDD-2801 eftir inntöku til heilbrigðra sjálfboðaliða. Styrktaraðili: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Auðkenni: NCT04392219. Fæst á netinu á https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Skoðað 20. apríl 2021. 

9. Ríkisstjórn Bretlands 2021. Fréttatilkynning – Fyrsta veirulyf til inntöku fyrir COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), samþykkt af MHRA. Birt 4. nóvember 2021. Aðgengilegt á netinu á https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Fréttir – Pfizer's skáldsaga COVID-19 munnveirulyfjameðferðarframbjóðanda minnkaði hættu á sjúkrahúsinnlögn eða dauða um 89% í bráðabirgðagreiningu á 2/3 áfanga EPIC-HR rannsókn. Sent 05. nóvember, 2021. Í boði á netinu hér 

11. Ledford H., 2021. COVID veirueyðandi pillur: það sem vísindamenn vilja enn vita. Útskýrandi náttúrufrétta. Birt 10. nóvember 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Hvernig veirueyðandi pilla molnupiravir skaust á undan í COVID lyfjaleitinni. Náttúrufréttir. Birt 08. október 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***