TMPRSS2 er mikilvægt lyfjamarkmið til að þróa veirulyf gegn COVID-19. MM3122 er leiðandi frambjóðandi sem hefur sýnt vænlega niðurstöðu in vitro og í dýralíkönum.
Hunt ætlar að uppgötva skáldsögu andstæðingur-veiru lyf gegn COVID-19, sjúkdómi sem hefur valdið usla á undanförnum 2 árum og hefur komið efnahag nokkurra landa heimsins niður. ACE2 viðtakar og serínpróteasar af tegund 2 (TMPRSS2) eru báðir frábær markmið fyrir uppgötvun lyfja þar sem þeir auðvelda báðir innkomu vírusa inn í lungnaþekjufrumur1. Viðtakabindandi lénið (RBD) af SARS-CoV-2 vírusar festa sig við ACE2 viðtakann og TMPRSS2 próteinið hjálpar til við að kljúfa spike (S) prótein veirunnar og koma þar með veiru inn og hjálpar einnig að flýja frá ónæmiskerfinu2. Þessi yfirlitsgrein mun einbeita sér að hlutverki og tjáningu TMPRSS2 í mannkyninu og hvers vegna það kemur fram sem aðlaðandi meðferðarmarkmið fyrir þróun hemla og þróun MM31223, skáldsaga eiturlyf sem virkar sem TMPRSS2 hemill.
TMPRSS2 tilheyrir meðlimi serínpróteasa fjölskyldunnar og er ábyrgur fyrir nokkrum meinafræðilegum og lífeðlisfræðilegum ferlum sem eiga sér stað í mannslíkamanum. TMPRSS2 klýfur og virkjar SARS-CoV-2 Spike próteinið við himnusamruna og eykur þar með innkomu veiru inn í hýsilfrumurnar. Rannsóknir hafa tengt erfðafræðilegan mun, kynjamun og tjáningarmynstur TMPRSS2 við næmi og alvarleika Covid-19 sjúkdómur. Sýnt hefur verið fram á að TMPRSS2 virknin var meiri í Ítalíu en í Austur-Asíu og Evrópu sem leiddi til hærri dánartíðni og alvarleika COVID-19 sjúkdómsins á Ítalíu4. Að auki eykst tjáning TMPRSS2 með aldrinum sem gerir eldra fólk viðkvæmara fyrir COVID-195. Önnur rannsókn sýndi að hærra testósterónmagn er tengt aukinni TMPRSS2 tjáningu1, þar með gera karlkyns íbúa viðkvæmari fyrir COVID-19 en konur á öldruðum aldri. Hærri tjáning TMPRSS2 hefur verið bendluð við þróun krabbameins í blöðruhálskirtli hjá körlum6.
Þróun MM3122 var byggð á skynsamlegri uppbyggingu eiturlyf hönnun. Þetta tilheyrir flokki efnasambanda sem kallast ketóbensóþíasól, sem eru aðgreind í byggingu og sýna betri virkni en núverandi þekktu hemlar eins og Camostat og Nafamostat. MM3122 var með IC50 (hálfhámarks hamlandi styrkur) 340 pM (picomolar) gegn raðbrigða tjáðu TMPRSS2 próteini og EC50 af 74 nM við að hindra frumudrepandi áhrif af völdum SARS-CoV-2 veiru í Calu-3 frumum3. Byggt á rannsóknum á músum sýnir MM3122 framúrskarandi efnaskiptastöðugleika og öryggi og hefur helmingunartíma 8.6 klst í plasma og 7.5 klst í lungnavef. Þessir eiginleikar, ásamt virkni þess in vitro, gera MM3122 að hentugum frambjóðanda fyrir frekari in vivo mat, sem leiðir þar með til efnilegs lyfs til meðferðar við COVID-19.
***
Tilvísanir:
- Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Erfðafræðilegt næmi COVID-19: kerfisbundin endurskoðun á núverandi sönnunargögnum. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Frumuinngangsaðferðir SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences maí 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahoney M. et al 2021. Nýr flokkur TMPRSS2 hemla hindrar mjög SARS-CoV-2 og MERS-CoV veiruinngang og vernda þekjulungnafrumur manna. PNAS 26. október 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Hlutverk erfðaafbrigða og genatjáningar í næmi og alvarleika COVID-19. Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Peng J, Sun J, Zhao J o.fl., 2021. Aldur og kynjamunur á ACE2 og TMPRSS2 tjáningu í munnþekjufrumum. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „Umskoðun á tjáningu, meinafræðilegum hlutverkum og hömlun á TMPRSS2, serínpróteasanum sem ber ábyrgð á SARS-CoV-2 topppróteinvirkjun“, Scientifica, bindi . 2021, greinarnúmer 2706789, 9 síður, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
