Nokkrar rannsóknir benda til þess að virkjun NLRP3 inflammasomes sé ábyrg fyrir bráðu öndunarerfiðleikaheilkenni og/eða bráðum lungnaskaða (ARDS/ALI) sem sést hjá alvarlega veikum COVID-19 sjúklingum sem oft leiða til dauða vegna margra líffærabilunar. Þetta bendir til þess að NLRP3 gæti gegnt mjög mikilvægu hlutverki í klínísku námskeiði. Þess vegna er brýn þörf á að prófa þessa tilgátu til að kanna NLRP3 sem mögulegt lyfjamarkmið til að berjast gegn COVID-19.
COVID-19 sjúkdómurinn hefur valdið eyðileggingu um allan heim sem hefur áhrif á milljónir manna og truflað allt hagkerfi heimsins. Vísindamenn í nokkrum löndum vinna gegn tímanum að því að finna lækningu til að berjast gegn COVID-19 svo hægt sé að lækna fólk fljótt og koma aftur eðlilegu ástandi. Helstu aðferðir sem verið er að nýta um þessar mundir eru að þróa ný lyf og endurnýta núverandi lyf1,2 sem eru byggðar á lyfjamarkmiðunum sem auðkennd eru með því að rannsaka milliverkanir veiruhýsils, miða á veiruprótein til að stöðva veirufjölgun og þróun bóluefna. Skilja meinafræði COVID-19 sjúkdómsins nánar með því að skilja verkunarmáta hans, getur leitt til auðkenningar nýrra lyfjamarkmiða sem hægt er að nota til að þróa ný og endurnýta núverandi lyf gegn þessum markmiðum.
Þó meirihluti (~80%) sjúklinga með COVID-19 sjúkdóm fái vægan hita, hósta, upplifi vöðvaverki og jafni sig á 14-38 dögum, flestir alvarlega veikir sjúklingar og þeir sem ekki ná bata fá bráða öndunarerfiðleikaheilkenni og/eða bráða lungnaskaða (ARDS/ALI), sem leiðir til fjölda líffærabilunar sem leiðir til dauða3. Cytokine stormur hefur verið bendlaður við þróun ARDS/ALI4. Þessi cýtókínstormur er hugsanlega kveikt af virkjun NLRP3 inflammasome (fjölmerísk próteinkomplex sem kemur af stað bólgusvörun við virkjun með ýmsum áreiti5) með SARS-CoV-2 próteinum6-9 sem tengir NLRP3 sem stóran meinalífeðlisfræðilegan þátt í þróun ARDS/ALI10-14, sem leiðir til öndunarbilunar hjá sjúklingum.
NLRP3 gegnir mikilvægu hlutverki í meðfædda ónæmiskerfinu. Í eðlilegu lífeðlisfræðilegu ástandi er NLRP3 til í óvirku ástandi bundið af sérstökum próteinum í umfrymi. Við virkjun með áreiti kallar það fram bólguviðbrögð sem að lokum veldur dauða sýktra frumna sem eru hreinsaðar úr kerfinu og NLRP3 fer aftur í óvirkt ástand. NLRP3 inflammasome stuðlar einnig að virkjun blóðflagna, samloðun og segamyndun in vitro15. Hins vegar, í meinalífeðlisfræðilegu ástandi eins og COVID-19 sýkingu, á sér stað óregluleg virkjun NLRP3 sem veldur frumustormi. Losun bólgueyðandi cýtókína veldur íferð lungnablöðru í lungum sem leiðir til mikillar lungnabólgu og síðari öndunarbilunar, en getur einnig valdið segamyndun með því að rofna skellur í æðum vegna bólgu. Hjartavöðvabólga hefur verið hjá umtalsverðum hluta sjúklinga á sjúkrahúsi með COVID-1916.
Að auki hefur NLRP3 inflammasome verið sýnt fram á, við sértæka örvun, að taka þátt í meingerð ófrjósemi karla með bólgusýtókínörvun í Sertoli frumum17.
Þess vegna, í ljósi ofangreindra hlutverka, virðist NLRP3 inflammasome gegna mjög mikilvægu hlutverki í klínísku ferli alvarlega veikra COVID-19 sjúklinga. Þess vegna er brýn þörf á að prófa þessa tilgátu til að kanna NLRP3 inflammasome sem lyfjamarkmið til að berjast gegn COVID-19. Þessa tilgátu er verið að prófa af grískum vísindamönnum sem hafa skipulagt slembiraðaða klíníska rannsókn sem kallast GRECCO-19 til að kanna hamlandi áhrif colchicine á NLRP3 inflammasome.18.
Að auki munu rannsóknir á hlutverkum NLRP3 inflammasome einnig veita frekari innsýn um meinafræði og framvindu COVID-19 sjúkdómsins. Þetta mun hjálpa læknum að stjórna sjúklingum betur, sérstaklega þeim sem eru með fylgisjúkdóma eins og hjarta- og æðasjúkdóma og aldraða sjúklinga. Hjá öldruðum sjúklingum valda aldurstengdir gallar í T- og B-frumum aukinni tjáningu cýtókína, sem leiðir til lengri bólgueyðandi viðbragða, sem getur hugsanlega leitt til lélegrar klínískrar niðurstöðu.16.
***
Tilvísanir:
1. Soni R., 2020. Ný nálgun til að „endurnýta“ núverandi lyf fyrir COVID-19. Vísindaleg Evrópu. Birt 07. maí 2020. Aðgengilegt á netinu á https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Skoðað þann 08. maí 2020.
2. Soni R., 2020. Bóluefni gegn COVID-19: Kapphlaup gegn tíma. Vísindaleg Evrópu. Birt 14. apríl 2020. Aðgengilegt á netinu á https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Skoðað þann 07. maí 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., o.fl. 2020. Uppfærsla á faraldsfræðilegum einkennum nýrrar kransæðaveirulungnabólgu (COVID-19). Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41: Forútgáfa á netinu. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Cytokine storm og blóðsýkingarsjúkdómur meingerð. Málstofur í ónæmissjúkdómafræði. júlí 2017;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, o.fl., 2019. Nýlegar framfarir í aðferðum NLRP3 bólgueyðandi virkjunar og hemla þess. Frumudauði og sjúkdómur 10, greinarnúmer:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM o.fl. 2015. Alvarlegt brátt öndunarfæraheilkenni kransæðavírus E prótein flytur kalsíumjónir og virkjar NLRP3 inflammasome. Veirufræði, 485 (2015), bls. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, o.fl. 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b kveikir á streituferlum innan frumu og virkjar NLRP3 bólgueyðandi. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) bls. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Alvarlegt brátt öndunarfæraheilkenni kransæðaveiru ORF3a prótein virkjar NLRP3 bólgueyðandi með því að stuðla að TRAF3-háðri ubiquitination ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), bls. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., o.fl. 2019. Alvarlegt brátt öndunarfæraheilkenni Coronavirus Viroporin 3a Virkjar NLRP3 Inflammasome. Frontier Microbiology, 10 (Jan) (2019), bls. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, o.fl. 2014. Mikilvægt hlutverk fyrir NLRP3 Inflammasome við bráða lungnaskaða. J Immunol, 192 (12) (2014), bls. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Reglugerð um NLRP3 bólgueyðandi og átfrumna pyroptosis með p38 MAPK merkjaleiðinni í múslíkani af bráðum lungnaskaða. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), bls. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, o.fl. 2014. NLRP3 inflammasome er nauðsynlegt til að þróa súrefnisskort í LPS/vélrænni loftræstingu bráðum lungnaskaða. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), bls. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, o.fl. 2012. Inflammasome-stýrð cýtókín eru mikilvæg miðlari bráðs lungnaskaða. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), bls. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Búlgarska vísindaakademían 2020. Fréttir - Ný klínísk sönnunargögn staðfesta tilgátu vísindamanna BAS um hlutverk NLRP3 bólgueyðandi sjúkdómsvalds í meingerð fylgikvilla í COVID-19. Birt 29. apríl 2020. Aðgengilegt á netinu á http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Skoðað þann 06. maí 2020.
15. Qiao J, Wu X, o.fl. 2018. NLRP3 stjórnar blóðflöguintegrin ΑIIbβ3 utan- InSignaling, hemostasis og slagæðasegamyndun. Haematologica september 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, o.fl. 2020. Klínískt námskeið og áhættuþættir fyrir dánartíðni fullorðinna inniliggjandi sjúklinga með COVID-19 í Wuhan, Kína: afturskyggn hóprannsókn. Lancet (mars 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, o.fl. 2016. Sertoli frumur eru með starfhæft NALP3 bólgusóm sem getur stýrt sjálfsát og frumumyndun. Nature Scientific Reports bindi 6, greinarnúmer: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Gríska rannsóknin á áhrifum kolkísíns til að koma í veg fyrir fylgikvilla COVID-19 (GRECCO-19 rannsókn): Rökstuðningur og rannsóknarhönnun. ClinicalTrials.gov Auðkenni: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (í prentun). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
