Vísindamenn hafa byggt upp stórt sýndarbryggjubókasafn sem myndi aðstoða við að uppgötva ný lyf og meðferðir hratt
Til að þróa ný lyf og lyf við sjúkdómum er hugsanleg leið að „skima“ fjölda lækningasameinda og búa til „leiða“. Uppgötvun eiturlyfja er langt og krefjandi ferli. Til að flýta fyrir ferlinu við að uppgötva nýtt lyf nota lyfjafyrirtæki almennt kjarnabyggingar (kallaðar vinnupallar) úr þegar þekktum lyfjalíkum sameindum þar sem það er erfitt og dýrt að kanna nýja sameind.
Skipulagsbundin nálgun við uppgötvun lyfja
Reiknilíkanagerð á eftir raunverulegur eða á kísil docking of chemical compounds onto a target protein is a promising alternative approach to speed up drug uppgötvun and reduce laboratory costs. Molecular docking is now an integral part of computer-aided structure-based lyfjahönnun. Mörg hugbúnaðarforrit eins og AutoDock og DOCK eru fáanleg sem geta sjálfkrafa framkvæmt tengikví í tölvukerfum með mikla stillingu. 3-D stórsameindabygging markviðtakans er tekin úr annaðhvort tilraunaaðferð eins og röntgenkristöllun eða í gegnum í kísil samkynja líkan. ZINC er frjálst fáanlegur opinn gagnagrunnur með 230 milljón efnasamböndum sem hægt er að hlaða niður í 3D sniði sem hægt er að nota fyrir sameindakví og sýndarskimun. Eftir tengingu er hægt að greina sameindir sjónrænt á því hversu vel þær festast við viðtakapróteinið. Þessi greining felur í sér reiknaða bindiorku þeirra og 3D lögun þeirra. Samspil efnasambands og markpróteins getur veitt upplýsingar um lyfjafræðilega eiginleika þessarar sameindar. Reiknilíkön og tengikví gefa tækifæri til að skima mikinn fjölda sameinda áður en haldið er áfram á blauta rannsóknarstofu, skera niður auðlindir þar sem aðeins þarf að setja upp einskiptis reikniinnviði.
Building and utilizing a large library for in silico docking
Í nýrri rannsókn sem birt var í Nature Vísindamenn greindu byggingu sem byggir á sýndarbryggju á bókasafni sem inniheldur yfirþyrmandi 170 milljónir sameinda. Þetta bókasafn er byggt á fyrri rannsókn sem notaði sýndarbyggingar byggða hleðslukerfi til að skilja áhrif geðrofslyfs og LSD tengingar við viðkomandi viðtaka. Þessi rannsókn hjálpaði til við að hanna verkjalyf sem getur valið bundið verkjalyf að frádregnum aukaverkunum morfíns.
Vitað er að milljónir fjölbreyttra lyfjalíkra sameinda séu til en þær eru óaðgengilegar vegna takmarkana sem blasa við við uppbyggingu sameindasöfn. Sýndartengingartækni getur sýnt rangar jákvæðar myndir sem kallast „tálbeinir“ sem gætu verið vel festar inn kísil en þeir myndu ekki geta náð svipuðum árangri í rannsóknarstofuprófum og gætu verið líffræðilega óvirkir. Til að sigrast á þessari atburðarás einbeittu vísindamenn sér að sameindum sem voru frá vel einkenndum og skildu 130 efnahvörf með því að nýta 70,000 mismunandi efnafræðilegar byggingareiningar. Bókasafnið er mjög fjölbreytt þar sem það táknar 10.7 milljónir vinnupalla sem voru ekki hluti af neinu öðru bókasafni. Þessum efnasamböndum var líkt eftir í tölvunni og það stuðlaði að vexti safns og takmarkaði tilvist tálbeita.
Vísindamenn gerðu bryggjutilraunir með því að nota röntgenkristallabyggingu tveggja viðtaka, fyrst D4 dópamínviðtakann - mikilvægt prótein sem tilheyrir G próteintengdum viðtakafjölskyldu sem framkvæmir aðgerðir dópamíns - efnafræðilegra boðbera í heila. Talið er að D4 viðtakinn gegni lykilhlutverki í vitsmunalegum og annarri starfsemi heilans sem verður fyrir áhrifum við geðsjúkdóm. Í öðru lagi framkvæmdu þeir tengingu á ensíminu AmpC sem er leiðandi orsök ónæmis fyrir tilteknum sýklalyfjum og erfitt er að hindra það. 549 efstu sameindirnar frá tengingu D4 viðtaka og efstu 44 úr ensíminu AmpC voru settar á lista, smíðaðar og prófaðar á rannsóknarstofunni. Niðurstöður bentu til þess að nokkrar sameindir bindust mjög og sérstaklega D4 viðtaka (en ekki við D2 og D3 viðtaka sem eru náskyldir D4). Ein sameind, sterkt bindiefni AmpC ensíms, var óþekkt fram að þessu. Niðurstöður við bryggju voru til marks um niðurstöður prófa í lífgreiningu.
Bókasafnið sem notað er í þessari rannsókn er stórt og fjölbreytt og því voru niðurstöður öflugar og skýrar sem staðfesta að sýndarbryggju með stórum bókasöfnum getur spáð betur fyrir um og þannig staðið sig betur en margar rannsóknir sem nota smærri bókasöfn. Efnasamböndin sem notuð eru í þessari rannsókn eru ókeypis aðgengileg í ZINC bókasafni sem er verið að stækka og búist er við að það muni vaxa upp í 1 milljarð markið árið 2020. Ferlið við að uppgötva fyrst leiða og hanna það síðan í lyf er enn krefjandi, en stærra safn mun veita aðgang að nýrri efnasamböndum sem geta leitt til óvæntra niðurstaðna. Þessi rannsókn sýnir í kísil reiknilíkön og tengikví með því að nota öflug bókasöfn sem vænlega nálgun til að uppgötva ný möguleg meðferðarsambönd fyrir mismunandi sjúkdóma.
***
{Þú getur lesið upprunalegu rannsóknarritgerðina með því að smella á DOI hlekkinn sem gefinn er upp hér að neðan á listanum yfir tilvitnaðar heimildir}
Heimildir)
1. Lyu J o.fl. 2019. Ofurstór bókasafnsbryggja til að uppgötva nýjar efnagerðir. Nature.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Discovery for Everyone. J. Chem. Inf. Fyrirmynd.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
