LZTFL1: Háhættu COVID-19 gen sem eru algeng hjá Suður-Asíubúum

LZTFL1 tjáning veldur háu magni TMPRSS2, með því að hindra EMT (epithelial mesenchymal transition), þroskaviðbragð sem tekur þátt í sársgræðslu og bata frá Sjúkdómurinn. Á svipaðan hátt og TMPRSS2 táknar LZTFL1 möguleika eiturlyf skotmark sem hægt er að nota til að þróa ný lyf gegn Covid-19. 

Covid-19 Sjúkdómurinn hefur valdið usla meðal milljóna manna um allan heim sem hefur leitt til milljóna dauðsfalla á heimsvísu og komið hagkerfi meirihluta landa í stöðvun. Rannsóknarrannsóknir á undanförnum 2 árum hafa leitt til verulegra framfara í skilningi á sjúkdómnum sem leiða til auðkenningar lyfjamarkmiða til að þróa lækningu við Covid-19 og þróun árangursríkra bóluefna til að koma í veg fyrir frekari útbreiðslu sjúkdómsins. Hins vegar erum við enn í burtu til að skilja sjúkdóminn af völdum SARS-CoV-2 að fullu og frekari rannsóknir eru nauðsynlegar og í gangi til að ná betri tökum á þekkingu okkar á COVID-19. 

Í rannsóknarritgerð sem birt var í gær í Nature Genetics hafa vísindamenn greint LZTFL1 gen (leucine rennilás umritunarþáttur eins og 1) sem gæti átt þátt í að valda alvarlegum Covid-19 sjúkdómur hjá fólki af suður-asískum uppruna. Þetta var gert mögulegt með því að framkvæma GWAS (genome wide association studies) með því að nota bæði tölvu- og blautra rannsóknarstofutilraunir og greind svæði á litningi 3p21.31 úr mönnum sem hafa sterkustu tengslin og veitir næmi fyrir sýkingu af COVID-19¹. Erfðabreytileiki gena sem eru til staðar í 3p21.31 staðlinum sýnir tvöfalt aukna hættu á öndunarbilun vegna COVID-19². Að auki er erfðafræðilegur breytileiki í genum í þessum litningastaðnum borinn af meira en 60% einstaklinga með suður-asíska ættir (SAS), samanborið við 15% af evrópskum ættum (EUR) hópum. Þetta gæti verið ein af ástæðunum fyrir því að útskýra áframhaldandi mikla sýkingarnæmi og hærri dánartíðni í þessum hópi í löndum eins og Bretlandi.^3,4. 

LZTFL1 er eitt slíkt gen sem tengist 3p21.31 staðsetningum og óeðlilega mikil tjáning þess af völdum víxlverkunar rs1773054 aukaefnisins við LZTFL1 virknina hefur alvarleg áhrif á COVID-19 sjúkdóm sem gerir einstaklinga mjög viðkvæma og veldur sjúkdómi með miklum alvarleika. Aukin tjáning LZTF1 hamlar EMT (epithelial mesenchymal transition)⁵, þroskaferli sem er virkjað af veiruviðbrögðum og gegnir mikilvægu hlutverki í meðfæddri ónæmissvörun og við að jafna sig eftir sýkingu. Minnkuð tjáning LZTFL1 stuðlar að EMT⁶ veldur útbreiðslu þekjufrumna til að gera við skemmda vefi og sigrast þannig á sjúkdómum. Í samhengi við SARS-CoV-2 veirusýkingu leiðir EMT einnig til afnáms á ACE2 viðtaka og TMPRSS2 (tegund 2 serínhimnupróteasa) sem hindrar innkomu veiru inn í lungnaþekjufrumurnar. Aftur á móti leiðir hömlun á EMT af völdum aukins magns LZTFL1 til aukins magns ACE2 og TMPRSS2, sem stuðlar þar með að veiruinngöngu og veldur alvarlegum COVID-19 sjúkdómi. Frekari rannsókna er krafist til að öðlast meiri innsýn í hlutverk og samspil EMT ferils við LZTFL1 í samhengi við að valda lungnasjúkdómum. 

Við ræddum nýlega mikilvægi TMPRSS2 sem hugsanlegs lyfjamarkmiðs og þróun MM3122, nýs lyfjaframbjóðanda til meðferðar á COVID-19⁷. Hærri tjáning LZTFL1 veldur einnig háu magni TMPRSS2, með því að hindra EMT⁸. Á svipaðan hátt og TMPRSS2 táknar LZTFL1 einnig hugsanlegt lyfjamarkmið sem hægt er að nota til að þróa ný lyf gegn COVID-19.  

*** 

Tilvísanir: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. o.fl. Auðkenning á LZTFL1 sem frambjóðandi verkunargeni á COVID-19 áhættustað. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. o.fl. Erfðavísindarannsókn á alvarlegu COVID-19 með öndunarbilun. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. o.fl. Þjóðernismunur á COVID-19 dánartíðni á fyrstu tveimur bylgjum kórónuveirunnar: landsvísu hóprannsókn á 29 milljónum fullorðinna í Englandi. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW o.fl. Leiðrétting á: COVID-19 í bráðaþjónustu: faraldsfræði fyrstu faraldursbylgjunnar um England, Wales og Norður-Írland. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA. Grunnatriði þekjuvefja-mesenchymal umskipti. J. Clin. Fjárfesta. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. o.fl. LZTFL1 bælir æxlismyndun lungna með því að viðhalda sérhæfingu lungnaþekjufrumna. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Leiðandi frambjóðandi fyrir nýtt veirueyðandi lyf við COVID-19. Vísindaleg Evrópu. Birt 1. nóvember 2021. Aðgengilegt á netinu á http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. o.fl. Æxlisbælandi virkni leucine rennilás umritunarþáttar eins og 1. Krabbamein Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***