2-deoxý-D-glúkósa(2-DG): Hugsanlega hentugt and-COVID-19 lyf

2-Deoxý-D-Glúkósi(2-DG), hliðstæða glúkósa sem hamlar glýkólýsu, hefur nýlega fengið leyfi til neyðarnotkunar (EUA) á Indlandi til meðferðar á meðal alvarlegum til alvarlegum COVID-19 sjúklingum. Sameindin hefur verið mikið rannsökuð og notuð í klínískum rannsóknum vegna eiginleika krabbameins maura. Til viðbótar við notkun þess sem krabbameinslyf hefur 2-DG einnig sýnt sig að hafa bólgueyðandi eiginleika. Gert var ráð fyrir að hægt væri að nota 2-DG til að meðhöndla alvarlega lungnabólgu af völdum SARS CoV-2 vírusa byggt á PET skannagögnum um uppsöfnun 18FDG (geislavirkja 2-DG hliðstæðu) í bólgum lungum COVID-19 sjúklinga. Nýlega hefur indverska eftirlitsstofnunin veitt leyfi til notkunar í neyðartilvikum á grundvelli 2. áfanga prófunar (gögn ekki tiltæk í almenningseign). Notkun 2-DG hefur umtalsverð áhrif hvað varðar að bæta aðgengi að lyfjum gegn COVID-19 fyrir aðstæður með takmarkaða auðlind, sérstaklega í ljósi þess að ólíklegt er að bóluefni og veirulyf séu fáanleg vegna mikils kostnaðar og takmarkaðs framboðs fyrir a. stór hluti jarðarbúa mjög fljótlega. 

Glúkósasameind hefur verið valin af náttúrunni sem aðalorkugjafi fyrir næstum allar lifandi frumur frá örófi alda og inniheldur frumefni sem þarf til frumuvöxt og fjölgun. Allar þessar lifandi frumur gangast undir glúkósaefnaskipti (glýkólýsu) sem er aukið við sjúkdóma eins og krabbamein, veirusýkingu, aldurstengda sjúkdóma, taugasjúkdóma eins og flogaveiki og fleiri. Þetta gerir viðeigandi mál fyrir hliðstæðu glúkósa, þekktur sem 2-deoxý-D-glúkósa (2-DG) til að nota sem truflandi sameind til að hindra umbrot glúkósa.  

2-DG hefur verið að gera hringinn undanfarna 6 áratugi. Rannsóknir á árunum 1958-60 sýndu að 2-DG hafði hamlandi áhrif ekki aðeins á glýkólýsu¹ og á föstum og ígræðanlegum æxlum í músum² en hafði einnig góð áhrif á krabbameinssjúklinga³. Síðan þá hefur ofgnótt af rannsóknum verið gerðar með 2-DG til að koma í veg fyrir krabbamein og æxlismyndun^4-7, þar á meðal fjölmargar klínískar rannsóknir. Hins vegar hefur 2-DG sameind ekki séð dagsins ljós hvað varðar það að verða viðurkennt lyf af eftirlitsyfirvöldum. 

2-DG hamlar ekki aðeins glýkólýsu sem hliðstæðu glúkósa heldur virkar einnig hliðstæða mannósa með því að trufla N-tengda glýkósýleringu. Þetta leiðir til misbrotna próteina sem leiðir til ER streitu. Þetta gerir 2-DG kleift að nota gegn krabbameinum sem vaxa við normoxic og súrefnisskort⁸. Að auki hefur verið sýnt fram á að 2-DG framkallar sjálfsát og frumudauða í ýmsum æxlisfrumugerðum^{9, 10}. 2-DG gegnir einnig hlutverki við að hindra veiruafritun ef um er að ræða Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) með því að trufla afritun erfðamengis og koma í veg fyrir veiruframleiðslu⁷. Með tilliti til hlutverks gegn krabbameini hefur verið sýnt fram á að 2-DG hamlar æðamyndun sem og meinvörpum. Athyglisvert er að 2-DG gegnir mikilvægu hlutverki við virkjun ónæmiskerfisins. Þar sem glýkósýlering gegnir mikilvægu hlutverki í mótefnavakaþekkingu ónæmiskerfisins og þeirri staðreynd að 2-DG hamlar N-tengda glýkósýleringu, getur það stýrt mótefnavaka æxlisfrumna. Sýnt var að 2-DG eykur æxlissvörun af völdum etópósíðs með því að auka nýliðun CD8 frumudrepandi T frumna inn á æxlisstaðina^{11, 12}. 2-DG minnkaði einnig LPS-drifið oxunarálag og háræðaskemmdir í lungum sem og minnkun á bólgusýtókínum¹³. Nokkrar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar með því að nota 2-DG sem krabbameinslyf eitt sér og ásamt öðrum lyfjum og öruggur skammtur hefur verið minnkaður niður í 63 mg/kg. Fyrir utan þennan skammt komu fram aukaverkanir á hjarta eins og lenging á QT-bili. Í ljós kom að stöðugt innrennsli í bláæð skilaði betri árangri með tilliti til virkni og minni aukaverkana samanborið við 2-DG gefið til inntöku. 

Eiginleiki 2-DG til að hindra glýkólýsu og síðan veiruafritun eins og getið er hér að ofan ásamt þeirri staðreynd að ónæmisfrumur (einfrumur og átfrumur) í lungum verða mjög glýkólýsandi við COVID-19 sjúkdóminn^{14, 15}, hefur verið nýtt af nokkrum hópum til að berjast gegn SARS CoV-2 eftirmyndun sem hjálparefni með lágskammta geislameðferð¹⁶ eða 2-DG eitt og sér^{17, 18}. 2-DG eitt sér hefur verið notað í tveimur klínískum rannsóknum^{17, 18}, styrkt af rannsóknarstofum Dr. Reddy og INMAS, DRDO, Nýju Delí. 2-DG var valið fyrir rannsóknir á grundvelli in vitro hömlunarmöguleika þess gegn SARS CoV-2. Ein rannsóknanna var II. stigs rannsókn þar sem heildarskammtur 63mg/kg/dag (45mg/kg/dag að morgni og 18mg/kg/dag að kvöldi) var gefinn til inntöku í samtals 28 daga í 110 viðfangsefni¹⁷. Með því að nota geislamerki sýndi 18FDG (flúdeoxýglúkósi) með PET (Positron Emission Tomography) uppsöfnun geislamerkts 18FDG í bólgum lungum sjúklinga með COVID-19. Þetta gæti stafað af mikilli efnaskiptavirkni sem sést í lungum vegna SARS CoV-2 sýkingarinnar og ívilnandi uppsöfnun 2-DG getur leitt til hömlunar á glýkólýsu, sem aftur getur leitt til hömlunar á veiruafritun. Þessari rannsókn lauk í september 2020. Önnur III. stigs rannsókn var hafin í janúar 2021 þar sem 90 mg/kg/dag (45mg/kg/dag að morgni og 45mg/kg/dag að kvöldi) verður gefinn til inntöku. í samtals 10 daga í 220 einstaklinga¹⁸. Gert er ráð fyrir að þessari tilraun verði lokið í september 2021. 

Hins vegar hefur notkun 2-DG fengið leyfi til notkunar í neyðartilvikum til notkunar hjá miðlungs til alvarlegum COVID-19 sjúklingum af indverska eftirlitinu. Ef klínískar rannsóknir standast lágmarkskröfur um öryggis- og verkunarupplýsingar, þá gæti 2-DG séð það samþykkt sem lyf notað fyrir miðlungs til alvarlega COVID-19 sjúklinga. 

Gæti 2-DG, þegar það hefur verið samþykkt sem lyf, komið í staðinn fyrir veirueyðandi lyf sem nýlega eru notuð fyrir Covid-19? Getur verið eða ekki, vegna þess að veirueyðandi lyfin eru sértæk fyrir vírusinn sem beint er að með lágmarksáhrifum á annars heilbrigðar frumur. Aftur á móti getur 2-DG haft lítil áhrif á heilbrigðar frumur vegna verkunarmáta þess. Hins vegar er 2-DG hagkvæmara samanborið við veirueyðandi lyf. Þetta hefur veruleg áhrif hvað varðar að bæta aðgengi að lyfjum gegn COVID-19 fyrir aðstæður sem eru takmarkaðar, sérstaklega í ljósi þess að bóluefni og andstæðingur-veiru Ólíklegt er að lyf verði fáanlegt vegna mikils kostnaðar og takmarkaðs framboðs fyrir stóran hluta jarðarbúa mjög fljótlega. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Tilvísanir:  

1. Nirenberg MW og Hogg J F. Hindrun á loftfirrtri glýkólýsu í Ehrlich ascites æxlisfrumum með 2-deoxý-D-glúkósa. Cancer Res. 1958 júní;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Áhrif glúkósa hliðstæða (2-deoxý-D-glúkósa, 2-deoxý-D-galaktósa) á tilraunaæxli. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J og Burk D. Ákveðin efnaskipta- og lyfjafræðileg áhrif hjá krabbameinssjúklingum sem fengu innrennsli af 2-deoxý-D-glúkósa. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V og Menon M. Áhrif 2-deoxý-D-glúkósa á glýkólýsu, útbreiðsluhvarfafræði og geislunarsvörun krabbameinsfrumna manna. Alþj. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Hömlun á staðfestum vexti trefjasarkmeins hjá rottum með glúkósamótlyfinu 2-deoxý-D-glúkósa. Skurðaðgerð. 1987 ágúst;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Áhrif 2-deoxýglúkósa á lyfjanæmar og lyfjaónæmar brjóstakrabbameinsfrumur í mönnum: rannsóknir á eiturhrifum og segulómun á efnaskiptum. Cancer Res. 1990 1. febrúar;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Meiri frumuhringshömlun og frumueiturhrif af völdum 2-deoxý-D-glúkósa í æxlisfrumum sem eru meðhöndlaðar við súrefnisskort vs loftháðar aðstæður. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Undur 2-deoxý-D-glúkósa. IUBMB Líf. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Mat á 2-deoxý-D-glúkósa sem krabbameinslyfja: verkunarháttur frumudauða. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA o.fl. Við normoxíu veldur 2-deoxý-D-glúkósa frumudauða í völdum æxlisgerðum, ekki með því að hindra glýkólýsu heldur með því að trufla N-tengda glýkósýleringu. Mol. Krabbamein Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J o.fl. Samsetning glýkólýsuhömlunar og krabbameinslyfjameðferð leiðir til ónæmissvörunar gegn æxli. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Einkenni áhrifa 2-deoxý-d-glúkósa(2-DG) á ónæmiskerfið  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxý-D-Glúkósa-(2-DG) Kemur í veg fyrir sýkladrifna bráða bólgu og tengda eiturhrif. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A og Azizi Z. Miða á umbrot glúkósa til meðferðar á COVID-19. Sig Transduct Markmál Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Hækkuð glúkósagildi stuðla að SARS-CoV-2 sýkingu og einfrumuviðbrögðum í gegnum HIF-1α/glýkólýsuháðan ás. Umbrot frumna. 32(3), 3. mál, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Samsett nálgun fjöllyfjafræðilegs hjálparefnis 2-deoxý-D-glúkósa með lágskammta geislameðferð til að stöðva frumustorminn í COVID-19 meðferð. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Clinical Trials Registry 2021. II. stigs rannsókn til að meta öryggi og verkun 2-deoxý-D-glúkósa hjá COVID-19 sjúklingum (CTRI/2020/06/025664). Fæst á netinu á http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Clinical Trials Registry 2021. Slembiraðað, tveggja meðferðarhópa klínísk rannsókn til að meta virkni og öryggi rannsóknarlyfsins 2-Deoxy-D-Glucose með SOC samanborið við SOC eitt og sér í meðferð á meðal alvarlegum til alvarlegum COVID-19 sjúklingum. (CTRI/2021/01/030231). Fæst á netinu á http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***