Hugsanleg notkun fyrir ný GABA-miðað lyf við áfengisneysluröskun

Notkun GABA_B (GABA tegund B) örvar, ADX71441, í forklínískum rannsóknum olli marktækri minnkun á áfengisneyslu. Lyfið minnkaði verulega hvata til að drekka og hegðun í leit að áfengi.

Gamma-amínósmjörsýra (GABA) er helsta hamlandi taugaboðefnið¹. GABA er eitt af taugaboðefnunum sem eru undir áhrifum áfengis² og það er mikilvægt fyrir birtingarmynd lífeðlisfræðilegra áhrifa áfengis. Nýleg könnun á skáldsögu GABA_B (GABA tegund B) viðtaka jákvætt allósterísk mótunartæki (sameind sem binst svæði á viðtaka utan virka staðinn til að auka getu sameinda til að bindast viðtakanum og eykur því virkjun viðtakans) sýnir vænlega kosti við meðferð áfengi notkunarröskun¹.

GABA gerð A (GABA_A) viðtakinn tekur einnig þátt í áhrifum áfengis á miðtaugakerfið (CNS) þar sem etanól eykur virkni GABA við GABA_A Viðtaka³. Þetta er stutt af þeirri niðurstöðu að benzódíazepínið, flumazeníl, sem er neikvætt allósterískt mótandi GABA_A viðtakar (sameind sem binst svæði á viðtaka utan virka svæðisins til að draga úr getu sameinda til að bindast viðtakanum og dregur því úr virkjun viðtakans), snýr við vímuáhrifum etanóls³. Ennfremur fjarlægir flumazenil einnig aukningu á árásargirni og syfju sem verður fyrir vegna áfengis³ sýnir að GABA_A viðtakinn tekur einnig mikinn þátt í lífeðlisfræðilegum áhrifum áfengis og er áhrifaríkt markmið til að hindra hegðunarbreytingar af völdum etanóls.

Hlutverk GABA_B viðtaka í áfengisnotkun hefur einnig verið kannaður, og GABA_B viðtakaörvi baclofen hefur verið samþykktur sem meðferð við áfengisneysluröskun í Frakkland¹. GABA_B viðtakaörvar valda krampastillandi og kvíðastillandi áhrifum og baclofen er notað til að meðhöndla krampa¹. Baclofen dregur úr hvatningu nagdýra til að gefa sjálfstætt ávanabindandi lyf, líklega vegna þess að áhrif þess er að draga úr morfíni, kókaíni og nikótínvöldum dópamínlosun í kjarnanum.¹ þar sem losun dópamíns veldur styrkingu á ávanabindandi hegðun⁴. Hins vegar, þrátt fyrir GABA_B getu örva baclofens til að hjálpa til við að meðhöndla áfengisneysluröskun¹, baclofen hefur ýmsar aukaverkanir eins og róandi áhrif og þolþroska sem bendir til þess að GABA_B receptor positive allosteric modulators (PAMs) gætu verðskuldað tilraunir til að leita að lyfi með betri meðferðarvísitölu¹.

Skáldsaga GABA_B PAM, ADX71441, í nagdýrarannsóknum olli marktækri minnkun á áfengisneyslu (allt að 65% með hæsta skammtinum 200mg/kg)¹. Lyfið minnkaði verulega hvata til að drekka og hegðun í leit að áfengi¹, sem bendir til hömlunar á dópamínviðbrögðum af völdum áfengis og þar af leiðandi minnkaði fíkn. ADX71441 olli einnig marktækri minnkun á áfengisleit af völdum áfengisspárandi umhverfi og útsetningu fyrir streitu, sem bendir til meðferðarnotkunar til að koma í veg fyrir að áfengisneysluröskun komi aftur þar sem meira en 50% sjúklinga fá bakslag á aðeins 3 mánuðum¹. Forklínískar rannsóknir benda til yfirburðar GABA_B PAMs hvað varðar verkun við aukaverkunum. Þetta gefur tilefni til frekari rannsókna og prófana til að koma fram ný lyf til að meðhöndla áfengisneysluröskun¹ , þar með að draga úr áfengismisnotkun sem veldur miklu álagi á heilsu og efnahagslega velferð um allan heim.

***

Tilvísanir:  

1. Eric Augier, Nýlegar framfarir í möguleikum jákvæðra allósterískra mótenda GABA_B Viðtaki til að meðhöndla áfengisneysluröskun, Áfengi og áfengissýki, 56. bindi, 2. hefti, mars 2021, bls. 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Taugaboðefni í alkóhólisma: Yfirlit yfir taugalíffræðilegar og erfðafræðilegar rannsóknir. Indverskt tímarit um erfðafræði manna, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davis M. (2003). Hlutverk GABAA viðtaka við að miðla áhrifum áfengis í miðtaugakerfið. Journal of psychiatry & taugavísindi: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Í boði á https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***